在精神卫生领域，共病多种精神障碍是常见现象。调查显示，在精神障碍受访者中，45%至54%的患者共病多种精神障碍，并且增加一系列躯体疾病风险。这样的多种疾病共病现象，导致许多精神障碍患者的生存质量下降，甚至过早死亡。目前研究证实，心血管疾病，尤其是心梗、脑卒中等，与抑郁症状、创伤性后遗症等精神疾病症状有显著关联性。对于心血管疾病和精神疾病两大类复杂疾病来说，都具有一定程度的家族聚集效应，该家族聚集性可能是由于遗传基因的倾向性，也可能是相同的生活习惯导致。目前所有的研究都尚未全面考虑以上的因素，导致研究结果具有相当的局限性。

精神疾病与心血管疾病的因果关系和发病轨迹

        我们通过两项前瞻性队列研究，分别探讨心血管疾病患者新发精神疾病的风险，以及精神疾病患者新发心血管疾病的风险。新发心血管疾病包括缺血性心脏病、脑血管疾病、血栓、心脏衰竭、心律失常/传导障碍和高血压。新发精神疾病含有情感障碍、压力性失调症、酒精或药物滥用/成瘾、饮食障碍、人格障碍、注意力缺陷障碍、自闭症等。我们发现，心血管疾病患者后续发生精神疾病风险显著升高（图13）。所有常见类型的心血管疾病患者，罹患精神类疾病的风险升高，且该风险在确诊一年内最高，同时患有多种心血管疾病的人群比单一疾病人群的风险更高。这表明，心血管疾病会诱发精神类疾病的发生。我们进一步评估了心血管疾病患者，在共病精神疾病后，后续因心血管疾病死亡的风险。我们发现，相比较于无精神疾病的心血管患者，共病精神疾病的心血管患者后续死亡风险有显著升高。同时，我们发现，新发精神疾病患者在诊断后，后续罹患心血管疾病的风险有明显上升，且该风险在确诊精神疾病一年内急剧升高，提示在该时间窗口强化心血管疾病监测和预防受益最大。值得注意的是，在这两项研究中，我们通过父母身份信息识别每一位病人的兄弟姐妹，通过对照非患病的同胞兄弟姐妹，矫正家族内部共有因素对于心血管和精神疾病的遗传倾向及共享生活习惯，最大程度剔除家庭因素对于两大类疾病互相之间因果相关性的影响。我们发现，精神疾病和心血管疾病这两大类疾病有双向因果关联性，且该关联在调整了家族共有因素之后仍然存在，提示家庭聚集遗传因素及共同的生活习惯，对于两大类疾病的发生没有显著影响（eLife, 2022, 11(e80143)；eClinicalMedicine, 2023, 61: 102063）。

        我们使用疾病轨迹分析来确定从精神障碍发展成心血管疾病的主要疾病轨迹，以便更好的理解精神障碍与心血管疾病发生的关联机制。疾病轨迹分析结果显示，精神疾病与心血管疾病的关联性通过42条疾病轨迹相连，主要轨迹包括从精神疾病到高血压、缺血性心脏病、静脉血栓栓塞、心绞痛和卒中（图），且主要轨迹在爱沙尼亚生物库样本中得以验证。本研究结果有助于更好地了解精神疾病确诊后心血管疾病发生发展的机制（eClinicalMedicine, 2023, 61: 102063）。

图  精神障碍患者后续发生心血管事件的疾病发病轨迹图（eClinicalMedicine, 2023, 61: 102063）。

探索焦虑和应激相关障碍共病网络的遗传学基础

        焦虑和应激相关障碍是最常见的精神障碍之一。既往研究证明，患有焦虑和应激相关障碍的患者会出现认知等神经功能损伤、躯体功能受损、残疾率增加和死亡率升高等现象，同时也伴随有多种躯体疾病的风险升高。本研究利用瑞典国家登记数据库以及英国UK Biobank中的医疗保健信息和个体遗传数据，识别在诊断焦虑和应激相关障碍后的后续具有聚集性的疾病模块，并进一步阐明与这些疾病模块相关的潜在遗传决定因素。我们通过全表型关联分析（PheWAS），确定瑞典队列（即探索性数据集）中诊断为焦虑或应激相关障碍后有136疾病风险升高。随后分别进行共病网络分析和疾病轨迹分析，共病网络分析确定了七个疾病集群，其主要组成部分分别与精神疾病、眼部疾病、耳部疾病、心血管疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼系统疾病和脑血管疾病有关（图）。疾病轨迹网络图中发现在焦虑或应激相关障碍之后最先受影响的疾病主要包括感官系统疾病、泌尿生殖系统疾病、心血管疾病和精神疾病。基于上述结果，我们发现了5个稳定的疾病模块，共包括31种疾病。模块1主要展示了焦虑或应激相关障碍与抑郁症、酗酒、肥胖和其他几种精神疾病之间的联系。模块2和模块3表示与眼部和耳部疾病有关。模块4主要包括心血管疾病，如高血压疾病、缺血性心脏病和心绞痛。模块5以泌尿生殖系统疾病为主，并进一步与皮肤病相连。在英国UK Biobank队列（即验证数据集）中，上述五个疾病模块都得以验证。在基因分析部分，我们利用UK Biobank的表型和个体水平基因芯片数据开展遗传分析，首先计算每个疾病模块的易感性评分，该得分为个体对特定疾病模块易感性的定量指标。通过GWAS分析分别确定了5个疾病模块的SNP位点、风险基因及相关通路。

注:图中每个节点代表一个疾病表型，表型编码显示在圆圈内，节点的颜色表示相应疾病的类别。连接线的颜色深度表示两侧共病的关联强度。

图. 焦虑和应激相关障碍的共病网络图和疾病轨迹图（Nature Communications, 2024, 15:1209）。