围产期抑郁症及其不良结局

        围产期抑郁症指发生在孕期（即孕期抑郁）或产后短时间内（即产后抑郁）的抑郁症，是育龄期女性最常见的精神疾病之一。据不完全报道，大约10-20%的孕产妇会遭受抑郁症的困扰，因其发生于孕期及产后敏感时期，可能会对女性造成严重的健康后果。比如，过去的研究报道了产后抑郁症与自杀风险显著增加有关。然而，目前现有的研究对于产后抑郁症的定义差异很大（通常定义为产后数周至数月不等），且缺乏对长期不良健康结局的监测。对于孕期抑郁症是否影响女性死亡风险，仍然不明确。

        研究团队使用瑞典国家医学出生登记库的数据，记录了自1973年以来瑞典境内的所有出生记录。通过大型前瞻性队列研究的方法，研究人员分析了超过一百万名在2001年至2018年间经历生育且活产的所有女性，其中包括86,551名在怀孕期间或怀孕后一年内被诊断患有抑郁症（即围产期抑郁症）的女性，并将她们与在同一年分娩的同龄女性匹配并进行了比较，进而计算相对死亡风险。
        

        研究发现，患有围产期抑郁症的女性，无论是在怀孕期间或生产后发生，都与长期死亡风险升高有显著关联，且死因不仅包括自杀、意外事故等非疾病因素，也包括心血管、癌症等疾病因素。增加的死亡风险在围产期抑郁症诊断后一个月内最高，尽管随时间推移，死亡风险升高的程度呈现缓慢下降趋势（图），但在随访长达18年的时间内，死亡风险的升高并没有完全消失。在进一步分析具体死因时，研究团队发现，死于自杀、意外事故等非疾病因素的风险依旧是最高的。与未患病的女性相比，围产期抑郁症患者自杀死亡的风险高出六倍，死于意外事故的风险高出三倍。

图. 围产期抑郁症患者相比于匹配非患病女性的死亡相对风险值（95%置信区间）。图A表示围产期抑郁症，图B显示孕期抑郁症，图C显示产后抑郁症。（BMJ. 2024;384:e075462）。

        由于包括抑郁症在内的精神疾病可能会受共同携带易感基因或共有生活方式的影响，而表现出家族聚集效应，因此，为了进一步探讨遗传因素和早期共同生活方式对结果的潜在影响，研究人员将围产期抑郁症患者与其未患病且有生育经历的同胞姐妹进行对照，发现了同等升高的死亡风险。表明，围产期抑郁症升高女性长期死亡风险，不受家庭遗传及早期共有生活方式影响。由于既往精神疾病史往往被认为是围产期抑郁症发生的高危因素，研究团队根据患者的精神疾病史分别做了分析，发现死亡风险都有明显的上升。结果表明，围产期抑郁症患者，无论是否具有精神疾病史，都有显著升高的死亡风险。这项研究工作为患有精神疾病史的女性对于生育选择的思考，以及在孕产期是否应该中断治疗，提供了新的参考依据。

发现癌症诊断升高压力相关伤害风险

        与其他疾病相比，癌症诊断本身对病人是一项极大的负性精神压力事件，这主要归因于癌症作为恶性疾病，有复杂的治疗和副作用、不良预后和致命性疾病进展负担。癌症患者通常经历了一系列与精神压力应激反应相关的不良健康后果，包括抑郁、焦虑、急性心血管事件和自杀等。尽管近年来，对于癌症诊断和治疗的相关研究正在增加且取得重大进展，但精神压力相关应激反应对癌症患者健康影响的研究尚未开展。在一项包含72万名癌症患者的研究中，我们把癌症诊断作为导致应激反应的重大精神压力事件。运用自身对照的方法矫正常见偏倚的影响，我们比较了癌症患者在诊断周期（诊断前后+/-16周）和诊断一年后，对比诊断前一年发生的伤害风险比。研究发现，癌症患者从诊断前两周开始，医源性损伤的发生风险开始显著上升，从诊断前四周开始，非医源性损伤的发生风险有显著升高。对比医源性损伤发生的风险在诊断后两周内达到峰值，应激相关非医源性损伤的风险在诊断前两周内达到峰值，提示患者在即将确诊前的应激相关的损伤负担最高（图），且该风险在几乎所有常见类型的癌症患者中都可以观察到。这些发现表明，癌症诊断本身作为重大精神压力源，对病人的疾病负担和预后有重大影响。

图. 720 901名诊断为癌症的患者在诊断前和诊断后的损伤风险。诊断期从诊断日期前 16 周开始至诊断后 16 周（BMJ. 2016; 354:i4218）。

发现癌症诊断升高压力相关精神疾病和心血管疾病的风险

        我们团队整合宫颈癌筛查数据库（覆盖超185万适龄女性人群），随访所有适龄女性人群从参加宫颈涂片，到经历细胞学、病理学检查，直至诊断宫颈上皮内瘤病变（大约 22,000 名I期、21,000 名 II期患者）、原位癌（约37,000人）或浸润性宫颈癌（大约5,000人）的整个宫颈癌筛查过程。在矫正多项混杂因素的干扰后，发现宫颈癌诊断显著升高医源性和非医源性创伤（含意外事故、自残等行为），该风险在癌症诊断前呈现陡坡式升高，提示此类风险的升高与面临重大创伤事件前的精神压力和情绪困扰有关。该数据发表在Cancer Epidemiology, Biomarker & Prevention杂志（Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2020;29:2230-2234）。

        我们团队还研究了经历前列腺癌诊断的男性罹患精神疾病和心血管疾病的风险，重点关注接受明确诊断之前的时间窗口。我们发现，男性在接受前列腺癌检查期间，精神疾病和心血管的发病率显著增加。我们的研究表明，需要为在前列腺癌临床评估期间的人群，含癌症和非癌症患者的所有个体，提供预防精神和心血管疾病发生的监测和治疗手段（JNCI Cancer Spectrum (2020) 5(1): pkaa108）。

        我们继续研究了经历血液系统恶性肿瘤诊断的患者罹患精神疾病和心血管疾病的风险。在研究期间，我们纳入了5，495名血液系统恶性肿瘤患者和18，906名活检患者。在血液系统恶性肿瘤患者中，白血病784例、淋巴瘤3，148例、骨髓瘤767例、骨髓增生异常综合征322例、骨髓增生性肿瘤474例。在活检个体中，2，050人接受了骨髓穿刺、16，856人接受了淋巴结活检。我们发现，与癌症治疗开始后6个月内的疾病风险增加相比，诊断检查期间的精神疾病和心血管疾病风险增加要大得多；与等待治疗相比，诊断或活检前（等待诊断时）的疾病风险增加也更明显。因此，我们的研究为在这个关键时间窗口期间心血管疾病和精神疾病的发病率显著增加提供了新的证据（Journal of Clinical Epidemiology. 2019; 11: 1025-1034）。

探索现有药物重利用的潜能

        非甾体抗炎药(NSAIDs)是具有镇痛，抗炎和抗热作用的药物，对压力相关健康结果的潜在效用仍不明确。值得注意的是，随机临床试验的荟萃分析表明，NSAIDs通过抑制促炎细胞因子来减少重度抑郁症，而不会增加胃肠道和心血管事件等不良反应的风险。然而，阿司匹林和非阿司匹林非甾体抗炎药使用对非癌症原因死亡的影响尚未可知。

        我们的前期研究揭示，现有抗炎性药物阿司匹林对精神压力相关不良健康风险的保护作用，而我们并不知道其是否对其他不良健康结局有同样的保护作用。因此，我们团队提取癌症病人所有处方药用药记录（超过三十八万病人），通过每一种药物处方时间和对应剂量，个性化定义每一个病人用药窗口期，发现对照不服药或停药的病人，使用阿司匹林的患者意外死亡的风险降低22%，而对于长期服药的患者风险值下降42%。此研究对于使用非甾体抗炎药的潜在有益效果提供了有价值的依据，尤其是低剂量阿司匹林的长期使用，可以减少癌症确诊病人的致死性意外事件发生（图）。

注：NSAIDs：非甾体抗炎药；IR：发病率；HR：风险比值；CI：可信区间；

图. 非甾体抗炎药使用与癌症诊断后压力相关的自杀或事故死亡风险相关（BMC Cancer 22, 75 (2022)

部分相关成果：

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2. Bränn E, Shen Q, Lu D. Perinatal depression and its health impact. BMJ. 2024 Jan 9;p2777. Available from: https://www.bmj.com/content/384/bmj.p2777.

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4. Hang Yu, Qing Shen, Emma Bränn, Yihui Yang, Anna Sara Oberg, Unnur Anna Valdimarsdóttir, et al. Perinatal Depression and Risk of Suicidal Behavior. JAMA Netw Open [Internet]. In press. Available from: 10.1001/jamanetworkopen.2023.50897

5. Shen Q^#*, Lu D, Andrae B, Schelin MEC, Sjölander A, Cao Y, Sparén P, Fang F. Risk of Injuries around Diagnosis of Cervical Cancer and Its Precursor Lesions: A Nationwide Cohort Study in Sweden. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020 Nov;29(11):2230-2234. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0673. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33087343.

6. Shen Q^#*, Jöud A, Schelin MEC, Sjölander A, Cao Y, Sparén P, Fall K, Czene K, Valdimarsdóttir U, Fang F. Psychiatric disorders and cardiovascular diseases during the diagnostic workup of potential breast cancer: a population-based cohort study in Skåne, Sweden. Breast Cancer Res. 2019 Dec 10;21(1):139. doi: 10.1186/s13058-019-1232-y. PMID: 31823810.

7. Shen Q^#*, Ma Y, Jöud A, Schelin MEC, Fall K, Andrén O, Fang F. Psychiatric Disorders and Cardiovascular Diseases During the Diagnostic Workup of Suspected Prostate Cancer. JNCI Cancer Spectr. 2020 Nov 7;5(1):pkaa108. doi: 10.1093/jncics/pkaa108. PMID: 33554033.

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11. Tian F, Fang F, Shen Q, Ye W, Valdimarsdóttir UA, Song H. Stress-related disorders and subsequent cancer risk and mortality: a population-based and sibling-controlled cohort study in Sweden. Eur J Epidemiol. 2022 Sep;37(9):947-958. doi: 10.1007/s10654-022-00898-x. Epub 2022 Aug 13. PMID: 35962878.

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13. Calati R, Fang F, Mostofsky E, Shen Q, Di Mattei VE, Garcia-Foncillas J, Baca-Garcia E, Cipriani A, Courtet P. Cancer and suicidal ideation and behaviours: protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2018 Aug 10;8(8):e020463. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020463. PMID: 30099389.

14. Shang Y, Shen Q, Tapper EB, Wester A, Hagström H. Risk of injuries before and after a diagnosis of cirrhosis: A population-based cohort study. Hepatol Commun. 2023 Oct 12;7(11):e0238. doi: 10.1097/HC9.0000000000000238. PMID: 37820289.