同济大学医学院吴齐辉课题组孔维贤、刘宇、艾璞等人在Journal of Nanobiotechnology (IF=10.6, 一区)杂志发表“Genetically modified E. Coli secreting melanin (E.melanin) activates the astrocytic PSAP-GPR37L1 pathway and mitigates the pathogenesis of Parkinson’s disease”研究论文。

原文链接：https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/counter/pdf/10.1186/s12951-024-02955-x.pdf

帕金森病（PD）的病理特征包括磷酸化α-synuclein（αSyn）的异常积累和多巴胺神经元内神经黑色素水平的显著降低。然而，神经黑色素水平与PD病理之间的调控机制尚不完全清楚。在本研究中，我们设计了一株大肠杆菌E.coli MG1655菌株（E.melanin），使其具备分泌含有黑色素外泌体的能力，并研究了其在PD背景下对多巴胺神经元的潜在保护作用。通过细胞培养、单核RNA测序（snRNA seq）和多种PD动物模型的验证，我们发现 E.melanin有效减轻了多巴胺神经元丢失，改善了运动行为障碍。snRNA序列数据提示E.melanin在星形胶质细胞内特异性激活PSAP-GPR37L1信号通路，导致星形胶质细胞吞噬突触减少。同时，使用Tx14 (A)肽激活GPR37L1受体成功地挽救了PD样运动缺陷，并有效提高了PD小鼠的多巴胺神经元存活率。本研究解析了黑色素对PD中多巴胺神经元的保护作用的调控机制，为PD的治疗提供了潜在新策略。

图1：工程化E.coli的改造，具备分泌黑色素的能力。

图2：单细胞测序显示，给予工程化修饰的E.coli处理PD小鼠，中脑组织的星形胶质细胞PSAP-GPR37L1通路被显著激活。

图3：通过缓释泵给予GPR37L1的特异激动剂，可以有效缓解PD转基因小鼠的行为学异常和α-synuclein的异常聚集。

图4：工程化修饰的E.coli通过激活星形胶质细胞的PSAP-GPR37L1信号通路改善PD病理的示意图。

本项目得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市浦江人才、宁夏自治区重点研发对外合作项目、中央高校基本科研业务费、同济大学青年百人项目启动经费、上海市第四人民医院科研经费等项目的支持。同济大学医学院吴齐辉研究员、霍敏锋研究员、刘健慧主任以及华东师范大学关玉婷研究员为本文共同通讯作者。感谢上海海洋大学胡鹏教授对单细胞测序工作的技术支持。