疾病相关重要蛋白质结构与功能

Structure and function of important proteins related to diseases

研究成果

主要研究成果:

1. 解析了第一个ECF转运蛋白复合体的结构并提出了其跨膜转运的工作模型。

    研究人员通过X 射线晶体学技术解析了第一个ECF 转运蛋白—乳酸杆菌(Lactobacillus brevis) 的叶酸转运蛋白 Lb-ECF -FolT 的高分辨率的分子结构(3.0Å)。基于结构分析与生化试验证据,研究人员提出了ECF转运蛋白的工作模型:底物的转运通过EcfS蛋白在膜内的翻转实现,驱动这一过程构象变化所需的能量来自ATP 的水解,EcfT 蛋白的 XRX motif 介导了能量与构象变化的偶联。这一研究进展使人们对ABC 转运蛋白跨膜转运的机理有了全新的认识:物质的转运不但可以通过跨膜蛋白“∨”型构象到“∧”型构象的变化来进行,还可以通过跨膜蛋白的翻转来实现;同时该模型的提出也为人们理解维生素(特别是叶酸)如何实现跨细胞膜转运的过程迈出了一大步。因为ECF 转运蛋白主要存在于厚壁菌门,包括很多致病菌与益生菌,因此该结构的解析为新型抗生素与益生菌的设计开辟了一条新路。

该研究成果2013发表于 Nature(共同第一作者,排名第一),并且被国际知名同行评议系统Faculty of 1000推荐。




图1 ECF结构



      2. 阐明了组蛋白 H3K9M 突变调节组蛋白甲基化水平的机制。

    研究人员利用X 射线晶体学技术解析了人源组蛋白H3K9甲基转移酶G9a结合赖氨酸突变多肽段H3K9M与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)的高分辨率结构(1.7 Å)。通过结构分析与比较,发现突变多肽段的甲硫氨酸占据了赖氨酸双甲基化的结合口袋并与G9a 通过范德华力相互作用。通过与哥伦比亚大学Songtao Jia 教授合作,利用生化化学与细胞生物学的方法阐明了组蛋白H3K9M 突变调节组蛋白甲基化水平的机制:突变后的甲硫氨酸能够在甲基供体 SAM 的帮助下增强组蛋白H3尾巴与H3K9甲基转移酶的相互作用。由于H3K9甲基转移酶被捕获在突变区域,无法脱离继续发挥甲基化转移酶的功能从而影响异染色质的形成。鉴于该类突变在肿瘤发生中发挥的重要作用,研究人员的研究成果对于癌症的治疗开辟了一条新路。


       该研究成果于2016 年发表于eLife(共同第一作者)。

 


图2 G9a结构



Publications

 

1. Ke Xu*, Minhua Zhang*, Qin Zhao*, Fang Yu*, Hui Guo, Chengyuan Wang, Fangyuan He, Jianping Ding, Peng Zhang. (2013) Crystal structure of a folate energy-coupling factor transporter from Lactobacillus brevisNature. 497(7448):268-271.

2. Minhua Zhang*, Zhihao Bao*, Qin Zhao, Hui Guo, Ke Xu, Chengcheng Wang, Peng Zhang. (2014) Structure of a pantothenate transporter and implications for ECF module sharing and energy coupling of group II ECF transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.111(52):18560-565.

3. Chun-Min Shan*, Jiyong Wang*, Ke Xu*, Huijie Chen, Jia-Xing Yue, Stuart Andrews, James J Moresco, John R Yates III, Peter L Nagy,Liang Tong, Songtao Jia.(2016) A histone H3K9M mutation traps histone methyltransferase Clr4 to prevent heterochromatin spreading. eLife. 5:e17903.

4. Zhihao Bao*, Xiaofeng Qi*, Sen Hong, Ke Xu, Fangyuan He, Minhua Zhang, Jiugeng Chen, Daiyin Chao, Wei Zhao, Dianfan Li, Jiawei Wang, Peng Zhang. (2017) Structure and mechanism of a group-I cobalt energy coupling factor transporter. Cell Res. 27:675–687.

5. Shukun Luo, Ke Xu, Shaoyun Xiang, Jie Chen, Chunyun Chen, Chuangxin Guo, Youzhi Tong and Liang Tong. (2018) High-resolution structures of inhibitor complexes of human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 in a new crystal form. Acta Crystallogr. F. 74 (11).

6. Chushu Li, Hao Chi, Shouyan Deng, Ke Xu, Huanbin Wang, Han Yao, Yungang Wang, Dawei Chen, Xun Guo, Jing-Yuan Fang, Fang He,  jie Xu.(2021) THADA drives Golgi residency and upregulation of PD-L1 in cancer cells and provides promising target for immunotherapy. J Immunother Cancer.9:e002443.





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