受肿瘤力学生物学启发的纳米力学：Piezo1介导的肿瘤相关巨噬细胞重编程与外泌体驱动的免疫扩增

免疫细胞中的机械敏感信号通路驱动细胞耗竭，最终促进肿瘤免疫逃逸。利用肿瘤力学特征的原位力学调节策略可能为免疫治疗提供独特视角。本文将常规二氧化硅纳米载体从单纯的“药物递送载体”重新定位为“Piezo1机械转导调节剂”，通过精确调控其力学特性直接干预肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的力学号传导。我们的研究表明，Piezo1在肿瘤中充当机械-免疫开关：其在大肿瘤中的下调促进M2样TAMs极化，而在小肿瘤中的上调驱动M1介导的抗肿瘤免疫。提示其具有将机械信号与癌症进展中的免疫重编程耦合的功效。为了靶向这一通路，我们设计了具有可调刚度的介孔二氧化硅纳米颗粒（mSNs），并装载Piezo1激动剂Yoda1和靶向TAMs的肽段 CRV（YmSNs@ CRV）以精确调节TAMs的机械信号传导。研究结果表明，较软的20% mSN通过激活Piezo1实现了巨噬细胞表型重编程与外泌体介导通讯的双重调控。具体而言，与较硬的80% mSN相比，较软的20% mSN能更有效地增强促炎标志物（CD80）、增加细胞因子分泌，并促进外泌体生成5倍。蛋白质组学分析显示，20% mSN处理的巨噬细胞外泌体激活了TCR信号通路，增强了免疫反应。在体内，20% YmSNs@ CRV 改善了肿瘤渗透性，使肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤表型重极化，并增强了细胞毒性T细胞浸润，显著抑制了肿瘤生长。
本研究整合了肿瘤组织的力学特性，并提出了一种“原位力学双重调控”策略，该策略结合了力学调控的TAMs重编程与外泌体触发的免疫反应，引入了一种独特的力学免疫治疗范式。