铜死亡和铁死亡作为新兴的程序性细胞死亡方式，因其独特的机制和潜在的协同抗肿瘤效应成为研究热点。尽管谷胱甘肽（GSH）在增强两者协同作用中扮演关键角色，但肿瘤细胞固有的强大抗氧化能力（氧化还原稳态）常常削弱其治疗效果。寻找新的调控靶点以突破这一限制，最大化铜死亡与铁死亡的协同优势，是当前领域的重要挑战。

本研究团队创新性地将目光投向肿瘤微环境中异常活跃的乳酸代谢。生物信息学分析和实验证据均表明，乳酸代谢与铜死亡和铁死亡通路存在紧密关联。基于此，团队提出了一种全新的策略：通过靶向调控乳酸代谢来协同放大铜死亡和铁死亡效应，并深入探究其免疫激活机制。

为实现这一目标，研究人员设计并构建了一种智能纳米递送系统——Syr@mPDA@CP。该系统以生物相容性良好的介孔聚多巴胺（mPDA）为载体，同时负载乳酸转运抑制剂Syr和过氧化铜（CP）。该纳米系统能够有效靶向肿瘤组织。在肿瘤细胞内释放的Syr，有效抑制乳酸外排，导致细胞内乳酸大量蓄积。乳酸堆积引发显著的细胞内酸中毒环境，进而产生双重关键效应：
(1) 释放“铁炸弹”：酸中毒环境促进储存铁的铁蛋白（FTH1）解离，释放大量内源性铁离子，显著提升细胞内铁水平；
(2) 阻断“铜出口”：酸中毒同时抑制糖酵解途径，导致ATP水平下降。能量匮乏使得负责将铜离子泵出细胞的关键转运蛋白ATP7B失活。

与此同时，纳米系统中的过氧化铜（CP）分解持续提供外源性Cu²⁺。内源性铜滞留（因ATP7B失活）与外源性铜输入的共同作用，导致细胞内铜离子浓度剧增。急剧升高的细胞内铜和铁水平，形成了激活铜死亡和铁死亡通路的完美“风暴”，协同触发双重细胞死亡。这种强效的细胞杀伤不仅直接抑制肿瘤生长，更重要的是，它能够有效诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。ICD释放的“危险信号”成功唤醒机体强效的抗肿瘤T细胞免疫应答，为克服肿瘤免疫抑制微环境、实现长效免疫治疗提供了有力武器。

本研究首创性地提出并验证了“靶向乳酸代谢协同放大铜死亡/铁死亡”的抗肿瘤新策略。所开发的Syr@mPDA@CP纳米系统巧妙地将代谢调控与金属离子介导的细胞死亡相结合，为开发更高效、更具协同性的癌症免疫治疗方案开辟了崭新途径。（如图1所示）

图1. (A) Syr@mPDA@CP的构建和(B)其治疗机制。通过GEPIA (http://gepi.cancer-pku.cn/) 检测到的乳腺癌患者肿瘤组织中mRNA表达的相关性：(C) SLC16A3 (MCT4)与DLAT之间、(D) SLC16A3 (MCT4)与FTH1之间，以及(E) FTH1与GPX4之间的相关性。

该研究成果成果以“Lactate metabolism regulating nanosystem synergizes cuproptosis and ferroptosis to enhance cancer immunotherapy”为题，发表在国际期刊《Biomaterials》上。同济大学硕士生支慧为本论文的第一作者，同济大学纳米院李永勇研究员与药学院董海青副研究员为本文的共同通讯作者（Biomaterials, 2026, 325, 123538.）