三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强和治疗选择有限而极具挑战性。免疫疗法在TNBC中的疗效常因肿瘤微环境的免疫抑制状态和肿瘤细胞本身的低免疫原性而受限。近年来，铜死亡和铁死亡作为两种新发现的程序性细胞死亡方式，因其与线粒体功能损伤的紧密关联和在肿瘤治疗中的潜力而备受关注。生物信息学分析揭示了这两种死亡方式在乳腺癌中存在显著关联，这为开发新型治疗策略提供了契机。

为应对TNBC免疫治疗的挑战，本研究团队创新性地开发了一种铜沉积金属酚醛网络（TAF-CuET），旨在通过协同激活铜死亡和铁死亡来增强免疫治疗效果。TAF-CuET可同时作为铜离子和铁离子的高效载体。其核心机制在于：TAF-CuET在肿瘤细胞内催化芬顿反应，产生活性氧（ROS）并消耗关键的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），从而同时触发铜死亡和铁死亡通路。

这种协同效应产生了显著的相互增强作用：一方面，线粒体损伤加剧，破坏了ATP的产生，进而抑制了负责排出铜离子的蛋白ATP7A和ATP7B的表达，导致细胞内铜离子累积，进一步放大铜死亡效应。另一方面，铜离子失衡促进了铁死亡关键调控蛋白GPX4的降解，并抑制了胱氨酸摄取蛋白SLC7A11的表达，从而导致肿瘤细胞内脂质过氧化水平的升高（相比于对照组，提高了约2倍）, 有效增强铁死亡。TAF-CuET介导的这种铜死亡-铁死亡“串扰”，产生了强大的协同抗肿瘤效应。

更重要的是，这种双重死亡机制的激活诱导了显著的免疫原性细胞死亡（ICD），有效唤醒抗肿瘤T细胞免疫应答，并重塑了肿瘤的免疫抑制微环境，将其转变为有利于免疫攻击的状态，抑瘤率达到了约72%。该研究为基于铜死亡和铁死亡协同作用的纳米药物设计提供了新思路，为开发更有效的三阴性乳腺癌免疫治疗策略开辟了新途径。（如图1所示）

图1. TAF-CuET纳米粒的制备及其通过协同激活铜死亡与铁死亡增强三阴性乳腺癌免疫治疗的机制示意图

该工作以“Copper Deposited Metal-Phenolic Networks Enabled Crosstalk between Cuproptosis and Ferroptosis for Triple-Negative Breast Cancer Immunotherapy”发表于Chemical Engineering Journal期刊（中科院1区，13.2），同济大学医学院博士生尹卫民和昌娇为该论文的共同第一作者，同济大学的李永勇研究员与董海青副研究员为该文章的共同通讯作者。