肿瘤特异性过氧亚硝酸根纳米发生器重塑肿瘤物理屏障和异常代谢促进免疫治疗

肿瘤内致密的物理屏障和异常代谢阻碍了T细胞向肿瘤微环境的浸润，并削弱了T细胞介导的免疫疗法（如免疫检查点阻断（ICB）疗法）的疗效。在此，我们基于精氨酸纳米颗粒（ArgNP）和Fe金属-多酚-aPDL1网络结构，设计了一种pH响应性过氧亚硝酸根（ONOO⁻）纳米发生器（aPP-ArgNP^Fe，127 ± 5 nm），以重塑肿瘤微环境中的物理屏障和异常代谢，从而增强ICB免疫疗法。aPP-ArgNP^Fe具有阻断PDL1的能力，可恢复T细胞在肿瘤微环境中的效应功能。aPP-ArgNP^Fe进入细胞后，结构完全解体（12 ± 5 nm），利用金属离子，多酚，和精氨酸发生的•OH/NO级联反应实现持续生成ONOO⁻。aPP-ArgNP^Fe能够在肿瘤部位生成大量的ONOO⁻，促进MMP-2的蛋白表达，降解肿瘤细胞外基质中的胶原，从而增加T细胞在肿瘤微环境中的浸润。此外，生成的ONOO⁻还能有效抑制肿瘤部位乳酸的生成，有利于减轻乳酸对免疫细胞代谢的干扰。分析其抗肿瘤机制发现aPP-ArgNP^Fe促进了CD3⁺ T细胞在肿瘤部位的浸润，有效恢复CTL杀伤肿瘤的能力，CD8⁺IFN-γ⁺ T细胞增加了2.8倍，并有效增加了抗肿瘤的M1表型巨噬细胞的浸润，减少了抑制性的Treg细胞和骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）的浸润，实现对乳腺癌的生长抑制（图1）。本研究为提高肿瘤免疫疗法的敏感性提供了一种新策略。论文第一作者为同济大学医学院已毕业博士藏洁，同济大学医学院的李永勇研究员为该文章的通讯作者。

图1 A）pH响应性aPP-ArgNP^Fe的构建及B）重塑肿瘤细胞外基质增强免疫治疗的作用机制。

文章信息：Jie Zang*, Zhuojian Qu, Yuge Zhao, Weimin Yin, Yushan Yang, Tingting Zhang, Jiuyuan Sun, Haiqing Dong, Yan Li and Yongyong Li*, Tumor-Specific Peroxynitrite Nanogenerator Remodel Physical Barriers and Abnormal Metabolism in Tumor to Promote Immunotherapy. Chem. Eng. J. 2025, 517, 164347

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.164347