铁是细胞线粒体能量代谢的关键元素，聚焦铁代谢扰乱肿瘤细胞生理功能以抑制其增殖生长极具潜力。临床研究表明众多肿瘤细胞因其快速增殖和转移特性对铁的需求显著增加，因此通过耗竭铁可有效抑制肿瘤生长。铁螯合剂通过耗竭细胞内铁抑制肿瘤细胞增殖和转移，已在多种癌症治疗中进入临床二期。然而，肿瘤细胞会通过代谢代偿机制，即上调铁摄取蛋白（Transferrin receptor 1，TFR1）摄取肿瘤相关巨噬细胞来源的铁抵抗铁耗竭策略，限制其疗效。去铁胺（DFOM）是美国食品及药物管理局（FDA）批准的一种有效的铁螯合剂，它能主动清除细胞中的铁，引起与铁有关的功能障碍。由于脱靶毒性和肿瘤细胞与生俱来的代谢代偿能力，该药的使用受到了很大限制。

为了应对这些挑战，我们开发了一种负载DFOM 的掺锰磷酸钙矿化纳米粒子（称为 BSA@MnCaP@DFOM）。这些纳米颗粒通过激活Toll样受体4（TLR4）通路将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1表型，从而切断它们对肿瘤细胞的铁供应，促进了DFOM的铁耗竭效应。同时降低了铁蛋白重链1（FTH1）的表达，破坏了铁代谢， 有效诱导高度铁依赖的4T1乳腺癌细胞的线粒体功能障碍。此外，该疗法可引发肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，从而激发强大的抗肿瘤 T 细胞免疫反应。在缓解免疫抑制微环境的同时，还实现了肿瘤抑制（抑制率为 72.5%）。该纳米系统为铁代谢干扰介导的乳腺癌免疫疗法提供了一种前景广阔的策略。（图1）

图1 BSA@MnCaP@DFOM 的合成过程及其抗肿瘤免疫治疗机制示意图

该成果以“Nanomedicine-mediated macrophage polarization enhances the iron-depleting effect of desferrioxamine for breast cancer immunotherapy”为题，发表在国际期刊《 Journal of Controlled Release》上。同济大学硕士生陈诗雨为本论文的第一作者，同济大学纳米院李永勇研究员与药学院董海青副研究员为本文的共同通讯作者（Journal of Controlled Release，2025,384, 113956）