近年来，金属离子代谢在肿瘤治疗中得到了广泛的应用。铁、铜等金属元素的体内平衡与细胞活力密切相关，离子代谢失衡介导的细胞死亡机制在癌症治疗中也显示出巨大的应用前景。其中，一种新型的铜离子依赖性细胞死亡被定义为铜死亡（Cuprotosis），其主要特征为细胞内铜过载后诱导脂酰化蛋白（二氢脂酰胺S-乙酰转移酶，DLAT）聚集，铁硫簇蛋白丢失，最终引起蛋白质毒性应激反应导致细胞死亡。这种新型细胞死亡机制不同于已被广泛研究的细胞凋亡、焦亡、铁死亡等，在探索癌症治疗的新途径方面具有很大的潜力，为药物研究提供了新的方向。

然而，肿瘤组织中铜含量通常维持在较低水平，不足以诱导铜死亡。因此，需要额外的铜离子供应，而直接供铜会引起血液中铜离子水平升高，对正常组织产生毒性。此外，铜转运蛋白ATP7A和ATP7B为维持体内基本稳态会将过量的铜离子泵至胞外，这极大地限制了铜死亡的治疗效果。因此，如何有效获得高水平的胞内铜离子并打破体内铜稳态来诱导新型铜死亡机制以治疗癌症仍然是一个巨大的挑战。

二乙基二硫代氨基甲酸酯（Diethyldithiocarbamate， DTC）作为常见的抗癌离子载体，可以与Cu²⁺结合形成双（二乙基二硫代氨基甲酸酯）- 铜（CuET）。铜的存在显著增强了DTC的抗肿瘤活性。受启于DTC与Cu²⁺的独特作用，该研究成功构建了可以有效递送Cu²⁺至肿瘤部位并通过影响能量代谢抑制铜转运蛋白表达双向打破胞内铜稳态引发铜死亡的新型聚多巴胺纳米颗粒（PDA-DTC/Cu）。

在细胞水平上，PDA-DTC/Cu可以引发铜死亡机制杀伤肿瘤细胞，同时引发ICD效应，促进DC成熟，激活T细胞。此外，铜基Fenton反应还可以产生ROS，使巨噬细胞重极化(M2Φ→M1Φ)，改善免疫抑制性肿瘤微环境。在4T1荷瘤小鼠模型治疗中，尾静脉注射PDA-DTC/Cu，发现其可以充分诱导铜死亡发生，有效激活体内的免疫系统，抑制肿瘤生长。

同济大学硕士生昌娇和博士生尹卫民为该论文的共同第一作者，同济大学的李永勇研究员和董海青副研究员为该文章的共同通讯作者。

文章信息：

J. Chang, W. Yin, H. Zhi, S. Chen, J. Sun, Y. Zhao, L. Huang, L. Xue, X. Zhang, T. Zhang, H. Dong, Y. Li, Copper Deposition in Polydopamine Nanostructure to Promote Cuproptosis by Catalytically Inhibiting Copper Exporters of Tumor Cells for Cancer Immunotherapy. Small 2024, 2308565.

全文链接：https://doi.org/10.1002/smll.202308565