重编程M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤M1表型极化，实现肿瘤免疫抑制性微环境改善，是一种极具潜力的抗肿瘤免疫治疗策略。然而，机体固有的负反馈因素导致TAMs在实现M1表型极化后，又会回到M2表型（负反馈现象）。受启发于炎症性疾病中一氧化氮（NO）可有效阻断炎性巨噬细胞（M1-表型）复极化途径，我们设计了一种精氨酸纳米组装体，作为NO供体，以此阻断TAMs极化后负反馈过程，实现增强肿瘤免疫治疗效应的目的。该策略首先利用疏水性小分子（对苯二甲醛）对精氨酸分子进行标签化修饰，继而驱动精氨酸纳米组装（详见图1）。 

                                                     图1. R848@Arg的制备过程及其抗肿瘤免疫治疗效应机制示意图

M1激动剂Toll样受体7/8-雷西莫德（R848）负载于精氨酸纳米颗粒中（R848@Arg）实现了精氨酸超高负载率（40%）以及顺利极化TAMs为M1表型的目标。极化为M1后，胞内上调的一氧化氮合酶（iNOS）将释放出的精氨酸代谢为NO。NO进一步通过干扰巨噬细胞胞内线粒体氧化磷酸化途径，有效阻断了巨噬细胞极化后负反馈现象。该研究通过R848@Arg有效维持瘤内巨噬细胞M1表型，并显著提高了肿瘤生长抑制率（与游离R848相比，提高了3.13倍）。精氨酸纳米组装体作为NO供体提供了一种有潜力的极化TAMs策略。

论文第一作者为同济大学医学院的博士生郑晓，同济大学医学院的李永勇研究员为该文章的通讯作者。

文章信息：

Xiao Zheng, Ying Liu, Yiqiong Liu, Jie Zang, Kun Wang, Zichen Yang, Nana Chen,

Jiuyuan Sun, Li Huang, Yan Li, Liangyi Xue, Hui Zhi, Xiaoyou Zhang, Min Yu, Shiyu Chen, Haiqing Dong, Yongyong Li. Arginine-assembly as NO Nano-donor Prevents the Negative Feedback of Macrophage Repolarization by Mitochondrial Dysfunction for Cancer Immunotherapy, Biomaterials, 2024. Online，https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122474